Herpesviren - stille Begleiter oder schlechte Gesellschaft?
Herpesviren besitzen ein DNA-Genom von über 100 000 Basenpaaren mit einer Vielzahl an Genen und sind neben den Pockenviren die komplexesten Viren des Menschen.
Das spiegelt sich auch in ihrer Struktur wider: Die Virusmembran, in der sich zahlreiche Glykoproteine befinden, die dem Virus vor allem zur Infektion verschiedener Zelltypen des Wirts dienen, umhüllt eine sogenannte Tegumentschicht aus Proteinen, die das Virus bereits fertig synthetisiert mitführt, um die Wirtszelle bei Infektion sofort in die gewünschte Richtung zu beeinflussen. In das Tegument ist wiederum das Viruskapsid eingebettet, welches das Genom umschließt.
Herpesviren sind hochspezifisch an ihren Wirt angepasst. Eine Besonderheit der Herpesviren ist, dass sie nach der Primärinfektion eine lebenslange Persistenz etablieren. Dies ist ihnen möglich, da sie in ausgewählten Zellen über lange Zeit, oft viele Jahre, nur einen kleinen Teil ihrer Gene exprimieren und keine Nachkommenviren produzieren. Diese latent infizierten Zellen werden nicht durch Virusreplikation zerstört und entgehen der Detektion durch das Immunsystem. Ausgelöst durch teilweise noch nicht verstandene Stimuli können die Herpesviren in diesen Reservoirs latent infizierter Zellen reaktivieren und wieder aktiv replizieren, was zur Ausscheidung infektiöser Viren und häufig auch zu klinischen Krankheitsbildern führen kann1.
Humanes Herpesvirus 1 und 2
Herpes simplex (HSV) Typ 1 und Typ 2 sind die in der Bevölkerung bekanntesten Herpesviren. In Deutschland sind über 80 % der Erwachsenen über 40 Jahre mit HSV-1 infiziert, bei HSV-2 sind es zwischen 10 % und 20 %2, 3. HSV-1 führt zu Vesikeln im Lippenbereich, HSV-2 verursacht vorrangig Genitalherpes. Die Primärinfektion mit HSV-1, meist im Kindesalter, manifestiert sich auch als Stomatitis aphtosa. HSV persistiert danach lebenslang, meist im Trigeminusganglion. HSV-2 persistiert in der Regel in sensorischen Spinalganglien. Bei Reaktivierung kommt es im ungünstigsten Fall zu wiederkehrenden Läsionen in den innervierten Arealen. Die Stimuli, die eine Reaktivierung auslösen, sind noch nicht vollständig verstanden; verschiedene Faktoren wie z.B. Stress oder UV-Exposition können eine Rolle spielen. Beide Typen können aber sowohl Lippen- als auch Genitalherpes verursachen.
Vor allem HSV-1 ist auch als Auslöser einer lebensbedrohlichen Enzephalitis ein potenziell tödliches Pathogen. Eine neonatale Infektion mit HSV stellt eine Gefahr dar, ebenso eine Infektion von Personen mit geschwächtem Immunsystem. Das Auge ist besonders gefährdet, und HSV-Keratokonjunktivitis durch eine okulare Infektion ist eine der häufigsten Ursachen für den Verlust der Sehfähigkeit4.
Übertragen werden HSV Typ 1 und Typ 2 über Schleimhautkontakt (genital, anal, oral), durch Kontakt mit infizierter Haut und durch Schmierinfektionen. Eine Übertragung von der infizierten Mutter auf das Neugeborene ist ebenfalls möglich. Ein Übertragungsrisiko existiert auch bei fehlenden Symptomen4.
Gegen HSV-1 und HSV-2 gibt es keine effektive Schutzimpfung, die Therapie ist z.B. im Fall des Lippenherpes in erster Linie symptomatisch. Antivirale Medikamente können die Häufigkeit von Rezidiven und die Dauer der Krankheitsschüben verringern und kommen bei schweren Verläufen generell zum Einsatz. Umfangreiche Informationen zur Therapie schwerer Verläufe finden sich in den Leitlinien zur Therapie der viralen Meningoenzephalitis5.
Humanes Herpesvirus 3 (Varizella-zoster-Virus)
Das Varizella-zoster-Virus verursacht beim ersten Kontakt die Varizellen, umgangssprachlich als Windpocken bekannt. Schwere Krankheitsverläufe kommen bei Schwangeren, Neugeborenen und Immundefizienten vor, verursacht beispielsweise durch Varizellen-Pneumonien oder seltene, aber oft letale ZNS-Infektionen. Bei Schwangeren, die sich im 1. oder 2. Trimester zum ersten Mal mit dem Varizella-zoster-Virus infizieren, kann es zur Infektion des Embryos beziehungsweise Fötus mit schwersten Schädigungen oder einer Fehlgeburt kommen. Eine Infektion mit dem Varizella-zoster-Virus nahe dem Geburtszeitpunkt kann lebensbedrohliche neonatale Varizellen auslösen6.
Das Virus persistiert nach der Primärinfektion in Ganglien der sensorischen Nerven oder auch der Hirnnerven. Durch Reaktivierung des Virus im Alter durch zunehmende Immunoseneszenz oder bei nachlassender Immunkontrolle durch verschiedene Ursachen kommt es zum Herpes zoster, im Deutschen auch bekannt als Gürtelrose7. Es handelt sich dabei um eine sehr schmerzhafte Erkrankung, bei der das jeweilige Segment betroffen ist, welches von dem Nerv versorgt wird, in dessen Ganglion das Virus reaktiviert. Hierbei kann es zu Schädigung der beteiligten Nerven kommen, was zur häufigsten Komplikation, der Post-Zoster-Neuralgie führt, einer extrem schmerzhaften Folgeerkrankung8. Beteiligung der Hirnnerven und vor allem des zentralen Nervensystems birgt nicht unerhebliche Risiken. Umfangreiche Informationen zur Diagnose und Therapie des Herpes zoster finden sich in der AWMF Leitlinie zur Therapie des Herpes zoster9. Informationen zur Therapie von Herpes zoster unter Beteiligung des zentralen Nervensystems finden sich auch in der AWMF Leitlinie zur Therapie der viralen Meningoenzephalitis5.
Es gibt sowohl eine zugelassene Impfung gegen Varizellen, einen Lebendimpfstoff, als auch zwei zugelassene Impfungen gegen Herpes zoster, einen Lebendimpfstoff und einen Totimpfstoff.
Die STIKO empfiehlt die zweimalige Varizellenimpfung mit dem Lebendimpfstoff für Kinder, Jugendliche unter 18 Jahren sowie seronegativen Frauen mit Kinderwunsch, ebenso für Erwachsene ohne Varizellenimmunität mit besonderem Expositionsrisiko10.
Zur Prävention des Herpes zoster empfiehlt die STIKO die Impfung mit einem rekombinanten, adjuvantierten Herpes zoster-subunit-Totimpfstoff als Standardimpfung für alle Personen ab einem Alter von 60 Jahren und als Indikationsimpfung ab 50 Jahren10. Die Impfung ist ab 18 Jahren zum Schutz von Patientinnen und Patienten mit bekannten Risikofaktoren für einen schweren Verlauf zugelassen11. Stets aktualisierte Informationen zur Impfempfehlung und Anwendungshinweisen finden sich auch auf den Seiten des Robert-Koch-Instituts.
Humanes Herpesvirus 4 (Epstein-Barr-Virus)
Das Humane Herpesvirus 4 wird auch nach seinen Entdeckern als Epstein-Barr-Virus (EBV) bezeichnet. Es ist die Ursache der infektiösen Mononukleose, auch als Pfeiffersches Drüsenfieber bekannt. Bei Erreichen der Volljährigkeit dürften rund 80 % Prozent aller Personen in Deutschland seropositiv sein12. EBV wird über Speichel, Blut und Sexualkontakte übertragen, Küssen stellt vermutlich einen häufigen Übertragungsweg dar13.
Die Erstinfektion in der frühen Kindheit verläuft oft mild oder symptomfrei. Das Virus persistiert lebenslang in B Zellen. Bei einer Erstinfektion im Jugendalter oder als Erwachsener kann es zu starker Müdigkeit, Fieber, Kopf-, Glieder- und Halsschmerzen sowie Lymphknotenschwellungen und einer Splenomegalie kommen. Selten kommt es bei einer ersten EBV-Infektion im Jugend- und Erwachsenalter zu einer symptomatischen Hepatitis13, 14. Zu den Komplikationen gehören u.a. Enzephalitis, Milzruptur, Obstruktion der Atemwege, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Ikterus13. Bei Immundefizienten, selten auch bei immungesunden Patienten, kann EBV eine Meningoenzephalitis, Pneumonie, Pankreatitis und Herzmuskelentzündung verursachen15-17.
EBV ist eines der sieben humanen Tumorviren. Es ist auch in sonst immunkompetenten Individuen vor allem mit verschiedenen B-Zelllymphomen wie dem endemischen Burkitt-Lymphom und dem Hodgkin-Lymphom, seltener mit T- und NK-Zelllymphomen, sowie mit dem Nasopharynxkarzinom und dem Magenkarzinom assoziiert18. Schätzungen gehen von weltweit bis zu knapp über 200 000 Todesfällen jährlich durch EBV-assoziierte Tumorerkrankungen aus19.
Insbesondere bei Patientinnen und Patienten nach Transplantation kann es durch EBV zur sogenannten Posttransplantations-Lymphoproliferativen Erkrankung (Post-transplant proliferative disease, PTLD) kommen, die eine Reihe verschiedener Lymphome einschließt13.
Eine viel diskutierte Fragestellung ist eine mögliche Assoziation von EBV mit dem Chronic-Fatigue-Syndrom (CFS). Fatigue ist bei der primären Infektion mit EBV ein häufiges und lange anhaltendes Symptom13. Bei einer Untersuchung des Instituts für Medizinische Immunologie und Immundefekte der Charité – Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin, wiesen Patientinnen und Patienten mit CFS beispielsweise eine erhöhte EBV-Last im Blut und eine auffällige EBV-Serologie mit vergleichsweise erhöhtem EBV-VCA-IgM aber erniedrigtem EBV-EBNA1-IgG auf, einhergehend mit einer verminderten EBV-spezifischen T-Zellantwort20, 21. Ob solche Befunde allerdings eine reine Assoziation darstellen oder ein kausaler Zusammenhang besteht, ist nach wie vor völlig offen.
Kürzlich wurde durch mehrere Studien gezeigt, dass eine Infektion mit EBV mit dem Risiko, an multipler Sklerose (MS) zu erkranken, assoziiert ist22. Da auch sehr plausible molekulare Mechanismen für eine Kreuzreaktivität von EBV-spezifischen T-Zellen und B-Zellen mit Proteinen des zentralen Nervensystems beschrieben wurden23, erhärtet sich zunehmend die Hypothese, dass eine Infektion mit EBV der MS ursächlich zugrunde liegt24. In einer Studie mit 1047 MS-Patienten gab es nur einen Fall, bei dem keine EBV Infektion nachweisbar war25. Einschränkend muss festgestellt werden, dass eine Infektion mit EBV zwar mit hoher Wahrscheinlichkeit, evtl. abgesehen von seltenen Ausnahmen, als de facto notwendig für die Entwicklung der MS angesehen werden kann, aber trotzdem nur sehr wenige Infizierte von einer MS betroffen sind.
Bisher gibt es gegen EBV keinen zugelassenen Impfstoff.
Humanes Herpesvirus 5 (Cytomegalievirus)
Ein weiteres Virus aus der Herpesfamilie ist das Cytomegalievirus (CMV); es ist weltweit verbreitet und gilt als häufigster viraler Erreger einer kongenitalen Infektion26, 27. Etwa 40 % der Erwachsenen und auch der schwangeren Frauen in Deutschland sind mit CMV infiziert, die Prävalenz ist aber in der Bevölkerung nicht homogen sondern hängt z.B. stark von der jeweiligen sozialen Gruppe und auch vom sozioökonomischen Status ab28. Das Virus persistiert lebenslang. Die Erstinfektion verläuft in der Regel symptomlos, bei Immunsupprimierten kann es bei einer Infektion aber zu schweren Komplikationen und Schäden an Lunge, Leber, Augen oder anderen Organen kommen. Im Kontext der Organtransplantation stellt CMV eine besondere Herausforderung dar, insbesondere bei einem positiven Spender und negativen Empfänger26.
Eine kongenitale CMV Infektion kann unter anderem zu Hörschäden und einer Mikrozephalie führen29. Das Risiko für eine Übertragung von der Mutter auf das ungeborene Kind ist bei Primärinfektion der Mutter während der Schwangerschaft deutlich erhöht. Die kongenitale Infektion mit CMV stellt zumindest in Nordamerika die häufigste nicht-genetisch bedingte Ursache für Hörverlust im Kindesalter dar, in Europa dürfte die Situation ähnlich sein30.
Um eine Ansteckung während der Schwangerschaft zu vermeiden, sollten seronegative Schwangere stringente Hygienemaßnahmen v.a. beim Umgang mit Kleinkindern einhalten. Weiterführende Informationen hierzu finden sich auf der Seite des Robert-Koch-Instituts. Für tätigkeitsbezogene Risikoabschätzungen empfehlen sich auch die jeweiligen Berufsgenossenschaften als Informationsquelle (z.B. die BGW Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).
Für werdende Mütter/Schwangere wird eine Bestimmung des CMV Antikörperstatus z.B. von der Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) empfohlen, um bei negativem Serostatus gezielt mit Präventionsmaßnahmen reagieren zu können31. Die Fragestellung soll in der geplanten AWMF Leitline Registernummer 093 – 003 behandelt werden. Bisher gibt es leider keine generelle Empfehlung und Kostenübernahme der Krankenkassen.
Es steht keine Impfung gegen CMV zur Verfügung, aber es wird intensiv an dem Thema geforscht32.
Humane Herpesviren 6 und 7
Die Humanen Herpesviren 6 (HHV-6) und 7 (HHV-7) sind eng verwandte Herpesviren und verursachen das sogenannte Dreitagefieber (Exanthema subitum). Der Subtyp HHV-6B ist in Europa die Hauptursache des Dreitagefiebers (Exanthema subitum) mit Exanthem hauptsächlich im Gesicht und am Stamm33. Weitere häufigere Symptome sind Diarrhoe, Husten und eine Schwellung der Lymphknoten34. Das Dreitagefieber verläuft oft mild oder symptomlos, betroffen sind meist Kinder im Alter zwischen 6 und 24 Monaten. Auch HHV-7 kann ein Exanthema subitum verursachen. Komplikationen, die auftreten können, beinhalten höheres Fieber, neurologische Symptome und Krämpfe34. Da die Infektion fast immer im frühen Kindesalter stattfindet, besteht die erhöhte Wahrscheinlichkeit, Exanthema subitum mit einer Impfreaktion auf eine der Standardimpfungen zu verwechseln, dies sollte bedacht und ggfs. diagnostisch abgeklärt werden. Über 90 % der Erwachsenen in Deutschland sind mit HHV-6 infiziert bzw. seropositiv35, HHV-7-Seropositivität liegt in der gleichen Größenordnung36; die Infektion mit HHV-7 erfolgt meist etwas später als die mit HHV-633. Infektionen mit HHV-6 und HHV-7 verlaufen bei Immunsupprimierten schwerer34, und HHV-6-Enzephalitis ist eine häufige und schwere Komplikation nach Stammzelltransplantation37.
Wie alle Herpesviren persistieren auch HHV-6 und 7 lebenslang. Eine Besonderheit von HHV-6 ist, dass ein kleiner Prozentsatz der Bevölkerung, nach Studienlage etwa 1%, dieses Virus integriert in der Keimbahn trägt. Für diese Individuen stellt das Virus einen Risikofaktor für Angina pectoris dar38.
Es stehen keine Impfungen gegen HVV-6 oder HHV-7 zur Verfügung.
Humanes Herpesvirus 8 (Kaposi-Sarkom-Herpesvirus/KSHV)
Wie EBV ist auch das Humanen Herpesvirus 8, auch als Kaposi-Sarkom-Herpesvirus (KSHV) bezeichnet, ein lymphotropes Herpesvirus und ein Tumorvirus. Im Gegensatz zu EBV ist die Primärinfektion bisher mit keiner bekannten Symptomatik assoziiert. Mit KSHV sind in Sub-Sahara-Afrika im Schnitt mehr als 40 % der Menschen infiziert, in manchen Bevölkerungsgruppen über 90 %39, 40. In Nordamerika und den meisten Regionen Europas tragen hingegen weniger als 10 % der Bevölkerung das Virus in sich12, 39. In einigen Ländern Afrikas ist das Kaposi-Sarkom, ein hochgradig vaskularisierter Tumor, die häufigste Krebserkrankung bei Männern41. KSHV ist eindeutig und ursächlich mit dem Kaposi-Sarkom assoziiert39. Ein Großteil der Fälle in Sub-Sahara-Afrika tritt im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion auf, aber bei weitem nicht alle42. Es existiert eine endemische Form des Kaposi-Sarkoms, die auch Kinder betrifft39, aber eben vermehrt im Kontext einer HIV-Infektion43. Das sogenannte klassische Kaposi-Sarkom betrifft vor allem ältere Männer, oft mit Abstammung aus der Mittelmeerregion, tritt häufig an den Extremitäten auf und ist deutlich weniger aggressiv39. Eine Häufung wird auch in der MSM-Community beobachtet, unabhängig von einer HIV-Infektion39. Risikogruppen sollten Veränderungen v.a. der Haut oder Schleimhäute frühzeitig ärztlich abklären lassen.
In Deutschland stellt KSHV vor allem bei Immunsupprimierten, z.B. Transplantatempfängern oder HIV-Patienten, ein Problem dar44. Seltenere KSHV-assoziierte Tumorerkrankungen, die aber mit deutlich schlechterer Prognose einhergehen, sind das primäre Effusionslymphom (ein seltenes aber meist tödliches B-Zell-Lymphom) sowie eine Variante des Morbus Castleman39, 45.
Es steht keine Impfung gegen KSHV zur Verfügung.
Fazit
Die humanen Herpesviren sind keineswegs harmlose Begleiter. Auch wenn praktisch jeder etwa ein halbes Dutzend von ihnen in sich trägt und in der Regel nichts davon bemerkt, so können sie im Alter, bei Schwächung des Immunsystems, oder auch - zumindest scheinbar - zufällig sowohl bei der Erstinfektion als auch bei der Reaktivierung zu schweren Erkrankungen führen. Das Beispiel des Varizella-zoster-Virus stimmt allerdings zuversichtlich, dass dies nicht so bleiben muss. Bei diesem Virus stehen mittlerweile sowohl gegen die Krankheit im Rahmen der Primärinfektion, die Varizellen, als auch gegen die Sekundärmanifestation, den Herpes zoster bei bereits infizierten Personen, Impfungen zur Verfügung. Selbst wenn es nicht gelingen sollte, vor der Primärinfektion zu schützen, so zeigt das Beispiel der Impfung gegen Herpes zoster, dass es prinzipiell möglich ist, das Immunsystem durch eine Impfung auch nach der Infektion so zu stärken, dass die gefährlichen Sekundärmanifestationen der Herpesviren größtenteils verhindert werden können. Es bleibt zu hoffen, dass dies für weitere Mitglieder dieser Virusfamilie gelingen könnte.
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