Der erste Impferfolg gelang Pasteur im Jahr 1885. Die von ihm entwickelte Vakzine enthielt Nervengewebe und oft inkomplett inaktivierte Rabiesviren.

Eine Verbesserung erfolgte 1956, nachdem Lyssaviren in Entenembryonen gezüchtet und anschließend vollständig inaktiviert werden konnten. Allerdings war die Immunogenität dieses Impfstoffes nicht zufriedenstellend.

Der Durchbruch gelang wenige Jahre später mit der erfolgreichen Anzüchtung von Lyssaviren in Hühnerfibroblasten bzw. humanen diploiden Zellkulturen, da hier die Viren in ausreichender Quantität gewonnen und inaktiviert werden konnten. Ein sogenannter HDC-Impfstoff (Tollwutimpfstoff HDC®) auf Zellkulturbasis und Rabipur® (auf Hühnerfibroblasten gezüchtete Viren) stehen zur Verfügung.

Eine präexpositionelle Impfindikation besteht für Tierärzte, Jäger, Forstpersonal und andere Personen mit Umgang mit Tieren in Gebieten mit neu aufgetretener Wildtiertollwut, Personen mit beruflichem oder sonstigem engen Kontakt zu Fledermäusen sowie Laborpersonal mit Expositionsrisiko gegenüber Tollwutviren und Reisende in Regionen mit hoher Tollwutgefährdung.

Eine postexpositionelle Impfindikation besteht nach Kontakt (Berühren, geleckt oder gebissen werden) mit einem tollwutverdächtigen oder manifest tollwütigen Tier unter bestimmten Voraussetzungen

Die präexpositionelle Grundimmunisierung besteht aus 3 Impfdosen zu je 1,0 ml an den Tagen 0, 7, 21 oder 28. Schutz besteht nach der 3. Dosis. Regelmäßige Titerkontrollen (Schutzschwelle: 0,5 IE/ml Serum) etwa einmal pro Jahr lassen die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung (je nach Hersteller nach 1-(2) Jahren und im weiteren alle 2-5 Jahre).

Eine postexpositionelle Impfung muss so früh wie möglich nach Exposition erfolgen. Sie besteht bei bislang Ungeimpften altersunabhängig aus Einzeldosen an den Tagen 0, 3, 7, 14 und 28. Die 5. Dosis am Tag 28 ist ggf. einzusparen, wenn ein am Tag 21 (d.h. 1 Woche nach der 4. postexpositionellen Impfdosis) bestimmter Antikörperwert mindestens 0,5 IU/ml beträgt.

Bei multiplen Wunden, insbesondere in stark innervierten Regionen (Kopf, Hände u.a.) sollte an Tag 0 die doppelte Dosis (2 x 1,0 ml an zwei verschiedenen Körperstellen) verabreicht werden. Bestätigt sich beim verdächtigen Tier der Tollwutverdacht nicht, so kann auf die Dosis am Tag 28 verzichtet werden. Ist die Simultanimpfung indiziert, so erhält der Patient einmalig 20 IE/kgKG menschliches Tollwut-Immunglobulin, wobei (sofern injektionstechnisch möglich) so viel wie möglich des Immunglobulins direkt in und um die Wunde herum injiziert werden sollte. Der Rest wird i.m. (intraglutäal) verabreicht.

Zuvor bereits einmal prä- oder postexpositionell vollständig geimpfte Personen erhalten nach stattgehabter Exposition 2 Impfdosen an den Tagen 0 und 3. Bei unvollständig immunisierten Patienten soll nach Exposition wie bei bislang nicht Geimpften vorgegangen werden.

Das von der WHO seit 2018 empfohlene 2-Dosen-Schema zur präexpositionellen Grundimmunisierung mit zwei Dosen im Abstand von 7 bzw. besser 28 Tagen ist in den Fachinformationen der Tollwutimpfstoffe nicht abgebildet und wird von der STIKO nicht empfohlen.

Die Impfung wird in aller Regel gut vertragen.

Bei präexpositioneller Immunisierung gelten die üblichen Kontraindikationen wie akute Infektionen oder Allergien gegen Impfstoffbestandteile (z.B. Hühnereiweißallergie bei Rabipur®). 

Bei postexpositioneller Impfung dagegen bestehen wegen der unmittelbaren Lebensbedrohung keine Kontraindikationen gegen die Immunisierung.